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合肥研究院发现针对慢性阻塞性肺疾病的高选择性PI3Kδ抑制剂
发布日期:2020-12-17

  近日,中国科学院合肥物质科学研究院研发出一种针对慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺,COPD)的新型高选择性PI3Kδ抑制剂IHMT-PI3Kδ-372。

  慢阻肺是一种以持续气流受限为特征的呼吸道疾病,主要表现为肺气肿、气道纤维化和慢性支气管炎。目前,针对慢阻肺的治疗主要依赖于支气管扩张剂,即针对平滑肌细胞的调节,可减轻慢阻肺症状及发作频率,但不能预防和逆转肺功能的逐步丧失。慢阻肺主要表现为复杂的呼吸道慢性炎症,因此,针对炎症的治疗才是最直接的治疗方式。多项研究表明,主要在白细胞中表达的脂质激酶PI3Kδ与呼吸道炎症密切相关,靶向PI3Kδ的药物可能是一种潜在的减轻气道炎症的策略。因此,研发出安全、高效的PI3Kδ抑制剂以满足日益增长的临床需求,具有重要意义。

  该研究中,研究人员基于已上市的PI3Kδ抑制剂CAL-101和处于pre-NDA阶段的PI3Kδ抑制剂TGR-1202,结合计算机辅助药物设计方法,采用片段杂交组合策略,对与PI3Kδ疏水区域Ⅱ及亲和口袋结合的片段,进行了构效关系研究;通过酶学活性检测和选择性评价,发现了先导化合物IHMT-PI3Kδ-372。该抑制剂在蛋白和细胞层次表现出高活性及高选择性,在激酶组中也显示出较好的选择性;该化合物对hERG钾离子通道无明显抑制作用,初步说明其不会导致潜在的心脏毒性。IHMT-PI3Kδ-372的药代动力学性质表明其适合吸入给药。已有研究表明,对于呼吸道疾病,通过吸入给药的方式可能减少药物使用剂量,直达病灶,从而减少或避免药物导致的系统性毒副作用,临床上慢阻肺的主要治疗手段也是通过吸入药物进行治疗。

  在大鼠的慢阻肺模型上,IHMT-PI3Kδ-372通过雾化吸入给药,以剂量依赖的方式改善了大鼠的肺部功能。